Эндоскопия пищеварительного тракта
Главная                       
Атлас                           
Литература                  
Тесты                           
Авторы                        
Обратная связь         
Ссылки                        





Реклама
  • запись к гепатологу
  • цирроз печени 2


 

Медикаментозное лечение болезни Крона

Введение

Болезнь Крона (БК) это воспалительное заболевание неясной этиологии которое может поражать любой отдел пищеварительного тракта от ротовой полости до области ануса. К сожалению, в настоящее время БК не может быть полностью излечена ни медикаментозным, ни хирургическим путем. Основными задачами терапии данного заболевания является контроль симптоматики, улучшение качества жизни пациентов и снижение вероятности развития осложнений [17]. Однако в последнее время, с появлением новым, перспективных методов лечения, внимание уделяется достижению не только клинической, но и эндоскопической ремиссии и возможности "прерывания" развития заболевания. В данном обзоре мы попытались собрать современную иностранную литературу, посвященную лечению БК. Терапия переанального поражения, лечение свищей и хирургическое лечение при БК будет рассмотрено отдельно.

Определение степени тяжести

Вид применяемой терапии облавливается степенью тяжести, локализацией патологического процесса и его осложнениями (в том числе и внекишечными). Существует ряд способов оценки активности БК, однако к клинической практике наиболее близко следующее [32]:

  • БК легкой/средней степени тяжести. Амбулаторный пациент способный переносить пероральную диету без дегидратации, интоксикации, болезненности при пальпации живота, пальпируемых образований, обструкции или потери более 10 % массы тела.
  • БК средней/тяжелой степени тяжести. Пациенты с неэффективным лечением по поводу заболевания легкой/средней степени или пациенты с такими симптомами как лихорадка, выраженная потеря веса, боли в животе или болезненность при его пальпации, периодическая тошнота и рвота (без признаков обструкции) или выраженная анемия.
  • Тяжелое/фульминантное заболевание. Пациенты с сохраняющимися симптомами, несмотря на лечение стеройдами или пациенты с высокой лихорадкой, упорной рвотой, признаками кишечной обструкции, перитониальными симптомами, кахексией или абсцессами.
  • Ремиссия. Пациенты без симптомов, либо спонтанно, либо после медикаментозного лечения или хирургического вмешательства. Пациенты продолжающие получать стеройды, для того, что бы симптомы отсутствовали, не рассматриваются как находящиеся в состоянии ремиссии.

Поражения ротовой полости

Афтозные изъязвления являются наиболее частым проявлением БК ротовой полости, хотя и был описан широкий спектр других поражений, включая гранулематозные массы, хиелит и гранулематозный сиалоаденит. Эти изменения могут быть тяжелыми и преобладать в клинической картине и вызывать достаточно сильные болевые ощущения, что бы быть причиной нарушения питания. Они обычно наблюдаются в сочетании с поражением кишечника и отвечают на лечение описанное для него (см. ниже). Топическая терапия включает гидрокортизон в пектин/желатиновых капсулах и карбоксиметилцелюлозу. Местное назначение сукральфата так же может быть эффективным для снятия симптомов со стороны ротовой полости. Есть сообщения об успешном лечении резистентного к стеройдной терапии поражения ротовой полости инфликсимабом [20].

Гастродуоденальная БК

Менее 5 % пациентов с БК имеют ее гастродуоденальную локализацию, которая в большинстве случаев сочетается с поражением дистальной части тонкой кишки. Наиболее часто вовлекается дистальная часть антрума и различные области ДПК. Лечение ингибиторами протонной помпы и Н2 блокаторами или сукральфатом может приводить к частичному или полному исчезновению симптомов [10, 37]. Медленно высвобождающиеся формы месаламина в микрокапсулах ацетилцелюлозы (Пентаса) теоретически могут использоваться при дуоденальной локализации БК (т.л. препарат начинает освобождаться в проксимальных отделах тонкой кишки). Однако клинические исследования, подтверждающие его эффективность в этих условиях, отсутствуют.

Для большинства пациентов с заболеванием средней/тяжелой степени с локализацией в гастродуоденальной зоне обычно необходим (и эффективен) преднизолон. На основании анализа историй болезни 54 пациентов с гастродуоденальной формой БК были получены следующие данные: медикаментозное лечение было успешно в 39 % случаев, а у 33 больных (61 %) понадобилось хирургическое лечение по поводу дастродуоденальной обструкции (30 человек) наружного дуоденального свища (2 человека) и кровотечения (1 пациент) [38]. Ответ на лечение обычно развивался в пределах 2х недель, но его длительность широко варьировала. Азотиоприн или 6-меркаптопурин показаны пациентам с сохраняющимися симптомами, несмотря на курс преднизолона или со стеройдной зависимостью для сохранения клинической ремиссии.

Активный илеит

Подвздошная кишка является наиболее часто поражаемой БК частью тонкой кишки. Терапия обычно начинается с перорального приема препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и может развиваться к лечению антибиотиками, кортикостеройдами и иммуномодуляторами (в зависимости от начальной тяжести заболевания и результата лечения).

Препараты 5-АСК.

У пациентов с легкими симптомами начальное лечение обычно состоит из медленно освобождающихся пероральных препаратов 5-АСК (Пентаса, Асакол). В 16 недельном исследовании Пентасы (4г/день), например, индекс активности БК снижался больше чем в случае плацебо (72 против 21 пунктов) и ремиссия развивалась более часто (48 % против 18 %). Клинических ответ обычно развивался в течение 4х недель [31]. Сходные цифры (43 % ремиссии и 64 % улучшения, после 16 недель лечения) приводит и D. Clemett [8].

В другом исследовании, 94 пациента с БК с поражением подвздошной кишки легкой/средней степени тяжести были рандомизированны на месаламин (4 грамма в день), месаламин в виде микрогранул (4 грамма в день в виде микрогранул в оболочке освобождающихся в терминальной части подвздошной кишки) или метилпреднизолон (40 мг в день) в течении 12 недель. В конце курса лечения уровень ремиссии во всех трех группах был сходным (60 %, 79 % и 61 % соответственно) [26].

Лечение обычно начинается с месаламина в дозе 1 гр 3-4 раза в день (суточная доза 3,2-4 грамма), в зависимости от клинического ответа. В отличие от вышеназванных препаратов, эффективность сульфасалазина при поражении тонкой кишки дискутабельна, что возможно отражает необходимость присутствия кишечных бактерий для расщепления препарата и активации его рабочего компонента [1, 21, 33].

Антибиотики.

Для пациентов не переносящих препараты 5 АСК или с отсутствием результата от их применения до решение вопроса о применении кортикостеройдов разумно назначение пробного лечения одним из ряда перечисленных ниже антибиотиков. Остается не ясным, обусловлена ли эффективность антимикробной терапии устранением неизвестного патогенна, синдрома избыточного бактериального роста или какой либо другой причиной.

Ципрофлоксацин. Нарастающее количество доказательств подтверждает роль ципрофлоксацина при активной БК. Его эффективность была оценена в исследовании включавшем 40 пациентов с симптомами средней/тяжелой степени тяжести и локализацией поражения в тонкой кишке (14), толстой кишке (10), толстой и тонкой кишке (16). Больные были в случайном порядке распределены на месаламин (4 грамма в день, в два приема) или ципрофлоксацин (500 мг два раза в день). После 6 недель терапии уровень полной ремиссии был сходен в обеих группах пациентов (55 % и 56 % соответственно) [9]. Другое исследование рандомизировало 41 пациента с активной БК на комбинацию ципрофлоксацина (500 мг два раза в день) и метронидозола (250 мг 4 раза в день) или перорального метилпреднизолона (от 0,7 до 1,0 мг/кг в день). На 12 неделе клиническая ремиссия имела место у 46 и 63 % пациентов соответственно. У примерно 25 % пациентов в обеих группах лечение было расценено как безуспешное. [15]. Для пациентов с успешной терапией ципрофлоксацин должен даваться в дозе 500 мг два раза в день перорально в течение 6 недель, затем его доза может быть снижена до 500 мг один раз в день еще в течение 6 недель с последующим прекращением лечения и наблюдением. Пациентам должен быть дан совет о прекращении лечения, если они ощущают боль в пятках или отмечают отек в этой области из-за небольшого риска разрыва ахилова сухожилия.

Метронидазол менее эффективен при изолированном поражении тонкой кишки [34].

Кларитромицин. Существует небольшие исследования указывающие, что кларитромицин также может быть эффективен при лечении БК с поражением тонкой кишки. Пациенты могут быть пролечены дозой в 500 мг два раза день и, при достижении ответа, лечение продолжается до 6 месяцев. Некоторые пациенты выигрывают от смены одного антибиотика на другой после нескольких недель лечения.

Кортикостеройды.

Будесонид в дозе 9 мг в день (в один прием) с успехом применяется для лечения БК с поражением подвздошной и правой половины толстой кишки. Его эффективность практически не отличается преднизолона, а факт, что препарат на 90 % метаболизируется при первом прохождении через печень снижает частоту побочных эффектов [2, 6, 13, 28].

Преднизолон (до появления будесонида) рассматривался в качестве препарата выбора для пациентов с легкой степенью заболевания которые не отвечают на описанные выше меры или БК средней/тяжелой степени. Начальная доза обычно составляет 40-60 мг в день. Около 50-70 % получающие такую дозу достигают клиническую ремиссию в пределах 8-12 недель [21]. При достижении эффекта начинается постепенное снижение дозы на 5-10 мг в неделю до 20 мг и, затем, по 2-2,5 мг, с целью прекратить лечение кортикостеройдами [17].

Более 50 % пациентов получающих стеройдную терапию по поводу БК становятся "стеройдно-зависимыми" или "стеройдно-резистентными", причем этот процесс более выражен при толстокишечной локализации патологического процесса [24]. Добавление препаратов 5-АСК к кортикостеройдам не улучшает результаты лечения [27].

Пациенты с тяжелой/фульминтативной БК должны получать кортикостеройды парентерально в дозе эквивалетной 40-60 мг преднизолона [7].

При достижении клинического ответа происходит переход на пероральный прием. Необходимо подчеркнуть, что степень эндоскопической ремиссии при использовании кортикостеройдов значительно ниже, чем клинической. Так по данным исследования R Modigliani [23] у пациентов получавших преднизолон в дозе 1 гр/кг в течение 7 недель эндоскопическая ремиссия была достигнута только в 29 % случаев, а у 9 % больных эндоскопическая картина даже ухудшилась. Роль иммуномодуляторов будет рассмотрена несколько ниже.

Обструкция тонкой кишки.

Обструкция тонкой кишки является частым последствием длительно существующей БК. Она может развиться в результате механической стриктуры непосредственно вызывающей обструкцию, воспаления и спазма в области стеноза, закупоркой не переваренной пищей области стеноза и спаечных изменений (у пациента ранее перенесшего оперативное вмешательство). Пациенты с этим осложнением обычно имеют картину частичной обструкции с нестрангуляционным (кроме случаев спаечной непроходимости) механизмом. Консервативная терапия с внутривенной гидратацией, назогастральной аспирацией и парентеральным питанием часто успешна с ответом наблюдаемым в течение 24-48 часов. Возможность парентерального введения кортикостеройдов должно быть рассмотрено у пациентов без ответа. Оперативное лечение оставляется для пациентов без ответа на консервативную терапию.

Илеоколит и колит

Пациентам с незначительными/средней степени тяжести симптомами терапия начинается с сульфасалазина или одного из препаратов месаламина. Доза сульфасалазина - 3-6 грамм в день в 3-4 приема. Доза месаламина варьирует от 2 до 4,8 граммов день.

Антибиотики.

Возможность антибиотикотерапии должна быть рассмотрена у пациентов, не переносящих препараты 5 АСК или без улучшения после 3-4 недель терапии ими. Метронидазол является наиболее изученным из доступных антибиотиков и контролированные исследования подтверждают его эффективность в качестве основной терапии колита и илeоколита при БК. Одно исследование, например, рандомизировало 78 пациентов на перекрестную терапию метронидазолом (400 мг два раза в день) или сульфасалазином (1.5 грамма два раза в день). Метронидазол был незначительно более эффективен, чем сульфасалазин. Среди пациентов с безуспешной начальной терапией, таковые переведенные на метронидазол продемонстрировали значительное снижение активности БК, что не наблюдалось у пациентов переведенных с метронидазола на сульфасалазин [36]. Метронидазол в дозе 10 мг/кг эффективен у большинства пациентов и возможность увеличения дозы до 20 мг/кг должна быть рассмотрено у больных без ответа. Как было упомянуто выше, возможно использование других антибиотиков как ципрофлоксацина с или без метронидазола или кларитромицина.

Кортикостеройды.

Если вышеперечисленные меры безрезультатны или начальные симптомы более тяжелые, назначается преднизолон в дозе 40-60 мг в день (или будесонид, при соответствующей локализации процесса). Антибиотики могут применяться одновременно с преднизолоном. При достижении ремиссии доза стеройдов постепенно снижается и их прием прекращается. Должна быть рассмотрена возможность поддерживающей терапии препаратами 5 АСК в дозе 3 грамма в день.

Иммуномодуляторы.

Для большинства рефрактерных пациентов и пациентов со стеройдной зависимостью основной альтернативой является азотиоприн или его активный метаболит 6-меркаптопурин (6-МП). Лечение может быть начато с любого из этих двух препаратов в дозе 50 мг в день. Их оптимальная доза дискутабельна, но, по мнению некоторых авторов, составляет 1,0-1,5 мг/кг для 6-МП и 2,0-2,5 мг/кг для азотиоприна [29]. Ответ на это лечение обычно наблюдается в пределах 3-6 месяцев. В этот период пациенты часто нуждаются в сопутствующей терапии стеройдами с постепенным снижением их дозы после 1-2 месяцев лечения азотиоприном или 6-МП. Мета анализ рандомизированных исследований азотиоприна и 6-МП показали, что их эффективность в достижении ремиссии составляет 55 % [30].

Пациенты, у которых клиническая ремиссия была достигнута на азотиоприне или 6-МП и у кого удалось отказаться от стеройдов, должны получать поддерживающую терапию этими агентами с целью предупреждения рецидива. Эффективность такого подхода доказан рядом исследований [4, 25]. Оптимальная длительность терапии этими агентами не определена, но результаты одного исследования указывают, что она возможно равна 4м годам. Это исследование повещено пациентам получающим один из этих агентов более 6 месяцев и находящихся в продолжительной клинической ремиссии. Вероятность рецидива была 11 % и 32 % в сроки год и пять лет у 157 больных продолжающих получать лечение. У 42 пациентов прекративших терапию этот риск был 38 % и 75 %. Риск рецидива был одинаков после 4 лет.

Метотрексат является альтернативой у пациентов не переносящих азотиоприн или 6-МП или без ответа на них [35]. Для достижения гарантированнной биодоступности препарат должен изначально вводиться внутримышечно в дозе 25 мг в неделю и эффект ожидаться в течении 3х месяцев. Для пациентов получающих стеройдную терапию она должна продолжаться в течении этого периода с постепенным снижением дозы преднизолона. При достижении эффекта от внутримышечного введения метотрексата, пациент может быть переведен на его пероральный прием с попыткой постепенного снижения дозировки в течении нескольких месяцев. Сопутствующая терапия фолевой кислотой - 1 мг в день может снизить побочные эффекты метотрексата. Оптимальной стратегии проведения "контрольных" биопсий печени для этих пациентов не установлено. Возможность ее проведения должна быть рассмотрена у пациентов с кумулиативной дозой в 1000-1500 мг. Однако накопленые данные указывают, что количество случаев гепатотоксичности низко и проведение биопсий печени основываясь на общей дозе метотрексата может быть неоправданно.

Инфликсимаб. Анти-фактор некроза опухоли - инфликсимаб является наиболее перспективным видом терапии БК. Он представляет собой моноклональные антитела к человеческому фактору некроза опухоли. Не останавливаясь подробно на механизме его действия, скажем, что он не только связывает фактор некроза опухоли, но и снижает активность цитотоксических иммунных клеток и вызывает апаптоз Т-лимфоцитов и моноцитов. Существует много исследований подтверждающих высокую эффективность этого препарата при БК. В результате самого крупного из них ACCENT I (A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-term Treatment Regimen) было обследовано 573 больных с БК средней/тяжелой степени. Пациентов с положительным ответом на первое введение препарата в дозе 5 мг/кг (58 %) рандомизировали на три различных режима поддерживающей терапии: плацебо, инфликсимаб в дозе 5 мг/кг на второй, шестой недели и затем каждые 8 недель, инфликсимаб в дозе 5 мг/кг на второй, шестой недели и 10 мг/кг каждые 8 недель затем. Уровень клинического ответа на 54 недели составил 17 %, 43 % и 53 %, а ремиссии 14 %, 28 % и 28 % соответственно [19]. Процент эндоскопической ремиссии был так же относительно высок.

Существуют два подхода к пациенты с сохраняющимися хроническими активными симптомами БК несмотря на лечение препаратами 5 АСК, антибиотиками и иммуномодуляторами и препаратами анти-фактора некроза опухоли: хронический прием низких доз кортикостеройдов и полное парентеральное питание. Некоторые из этих пациентов, например, могут достигнуть относительную ремиссию только с находясь на низких дозах преднизолона. Такие пациенты должны получать наименьшую необходимую для поддержания облегчения симптомов дозу. Терапия "через день" может быть попробована с целью снижения токсичности. Этот подход должен рассматриваться только у пациентов с безуспешным лечением иммуномодуляторами т.к. поддерживающая терапия стеройдами не показала снижение уровня рецидива и связанна с большим количеством побочных эффектов. У пациентов находящихся на длительном приеме кортикостеройдов должен проводиться мониторинг катаракты и предупреждение развития остеопороза.

Альтернативой для стеройдно-резистентных и стеройдно-рефрактерных пациентов с БК является полное парентеральное питание (ППП) или энтеральное питание полимерными диетами. В ретроспективном исследовании 100 пациентов пролеченных с помощью ППП и полного "отдыха кишечника" у 77 была достигнута клиническая ремиссия.(ГГГ) Уровень ремиссии был сходен у пациентов с подстрой обструкцией кишки, пальпируемой воспалительной опухолью и не осложненным тяжелым активным заболеванием. Примерно 60 % этих пациентов сохранили ремиссию в течение одного года. Более низкий уровень первичного ответа (63 %) и сохранения ремиссии в течении года (36 %) наблюдалось у пациентов со свищами. Однако существует проблема обострения заболевания при возобновлении энтерального питания. Многие пациенты не переносят энтеральное питание, а долговременное ППП несет риск катетерного сепсиса и тромбофлебита. Тем не менее, такой подход должен быть рассмотрен у рефрактерных пациентов и может быть "жизнезберегающим" у таковых с синдромом короткой кишки.

Поддерживающая терапия

После достижения ремиссии должна быть начата поддерживающая терапия. Необходимо помнить, что кортикостеройды для решения этой задачи неэффективны, вне зависимости от локализации процесса, и вида препарата (преднизолон или будесонид) [11, 12, 14, 16, 32]. Месаламин (пентаса, асакол) в дозе 3 мг в день должен быть рассмотрен как долговременное лечение направленное на предотвращение рецидива заболевания. Мета анализ пяти исследований поддерживающей терапии только препаратами 5 АСК показал, что этот препарат значительно снижает уровень рецидива у больных с неактивной БК. На 6-ом месяце процент больных без рецидива в группах лечения и контроля был 91 % и 77 % соответственно, на 12-ом 84 % и 60 % и 72 % и 52 % на 24-ом [5]. В отличие от этого сульфасалазин не показал себя эффективным в качестве поддерживающей терапии. Однако, в случае ремиссии достигнутой с помощью стеройдов, месаламин с этой целью также не эффективен [23]. В этом исследовании пациенты после достижения ремиссии путем применения стеройдов были рандомизированны на 4 грамма месаламина или плацебо. Через год уровень рецидива в обеих группах статистически не отличался.

Вспомогательная терапия

У пациентов с неполным ответом на терапию первой линии должна быть рассмотрена возможность терапии антидиарейными агентами. Лоперамид является начальным препаратом выбора из-за его эффективности и относительной безопасности. Холестеринамин - другой препарат могущий применяться у пациентов с илеитом без стеноза и с хронической водянистой диареей. Он так же показан пациентам с резекцией подвздошной кишки и диареей связанной с солями желчных кислот. Начальная доза составляет 4 грамма в день, которая при необходимости увеличивается до 12 грамм в три приема. У пациентов, не переносящим холестерамин из-за диспепсии, холестерол, часто является приемлемой альтернативой. Пациенты с БК, особенно с поражением подвздошной кишки часто имеют приобретенный дефицит лактазы и симптомы непереносимости лактозы. Препараты кальция должны назначаться у пациентов с ограничением приема лактозы с целью уменьшения риска "потери" костей. Наркотические анальгетики должны избегаться в связи с риском развития зависимости.

Рекомендации Американского Гастроэнтерологического Колледжа

В конце приведем основные рекомендации Американского Гастроэнтерологического Колледжа по лечению БК (воспринимать их необходимо с учетом вышеизложенной информации) [18]:

  • Средняя/легкая степень. Тонкокишечная, тонко-толстокишечная или толстокишечная формы БК должны лечиться пероральными формами аминосалицилатов (месаламин 3,2- 4,0 грамма, сульфасалазин 3-6 грамм, разделенные на несколько приемов, в день). Альтернативным лечением может быть назначение метронидазола 10-20 мг/кг в день, что может быть эффективно у части пациентов без ответа на сульфасалазин. Ципрофлоксацин в дозе 1 грамм в день имеет эффективность сходную с месаламином. Будесонид так же может стать возможным альтернативным лечением в ближайшем будущем.
  • Пациенты с заболеванием средней/тяжелой степени лечатся преднизолоном в дозе 40-60 мг или будесонидом 9 мг/день до разрешения симптомов и возобновления набора веса (обычно 7-28 дней). Инфекционные осложнения и абсцессы требуют адекватной антибактериальной терапии и дренирования (чрезкожного или хирургического). Инфузии инфликсимаба эффективны и являются альтернативой стеройдной терапии для пациентов, у которых кортикостеройды противопоказаны или неэффективны.
  • Тяжелое/фульминантное заболевание. Пациенты с упорными симптомами несмотря на пероральную терапию стеройдами и инфузии инфликсимаба или больные с высокой лихорадкой, частой рвотой, признаками кишечной обструкции, перитониальными симптомами, кахексией или признаками абсцесса должны быть госпитализированы. Консультация хирурга оправдана для пациентов с обструкцией и болезненными образованьями в животе. При обнаружении образований в животе должна быть проведена компьютерная томография для исключения абсцесса. Абсцесс требует хирургического или чрезкожного дренирования. Если абсцесс исключен или пациент получает пероральные стеройды то показано парентеральное введение кортикостеройдов в дозе эквивалентной 40-60 мг преднизолона в несколько приемов или ввиде длительной инфузии. Парентеральное питание в дополнении к стеройдной терапии специфической роли не играет. Нутриционная поддержка в виде энтерального или парентерального питания показано через 5-7 дней, пациентам не способным поддерживать свои нутриционые потребности.

Литература

  1. Anthonisen P, et al. The clinical effect of Salazosulphapyridine (Salazopyrin) in Crohn's disease: A controlled double-blind study. Scand J Gastroenterol 1974;9:549-54.
  2. Bar-Meir S, Chowers Y, Lavy A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn's disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterology. 1998;115:835-840.
  3. Belaiche J, Louis E. Corticosteroid treatment in active Crohn's disease. Acta Gastroenterol Belg 1998;61:153-7.
  4. Bouhnik Y, et al. Long-term follow-up of patients with Crohn's disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347:215-9.
  5. Camma C, et al. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: A meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997;113:1465-73.
  6. Campieri M, Ferguson A, Doe W, Persson T, Nilsson LG. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn's disease. The Global Budesonide Study Group. Gut. 1997;41:209-214.
  7. Chun A, et al. Intravenous corticotrophin vs. hydrocortisone in the treatment of hospitalized patients with Crohn's disease: A randomized double-blind study and follow-up. Inflamm Bowel Dis 1998;4:177-81.
  8. Clemett D; Markham A Prolonged-release mesalazine: a review of its therapeutic potential in ulcerative colitis and Crohn's disease. Drugs 2000 Apr;59(4):929-56.
  9. Colombel JF, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999;94:674-8.
  10. Dickinson JB. Is omeprazole helpful in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1994;18:317-9.
  11. Ewe K, et al. Low-dose budesonide treatment for prevention of postoperative recurrence of Crohn's disease: A multicentre randomized placebo- controlled trial. German Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:277-82.
  12. Ferguson A, et al. Oral budesonide as maintenance therapy in Crohn's disease-Results of a 12-month study. Global Budesonide Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:175-83.
  13. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med. 1994;331:836-841.
  14. Greenberg GR, et al. Oral budesonide as maintenance treatment for Crohn's disease: A placebo-controlled, dose-ranging study. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. Gastroenterology 1996;110:45-51.
  15. Greenbloom SL, Steinhart AH, Greenberg GR. Combination ciprofloxacin and metronidazole for active Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1998;12:53-6.
  16. Gross V, et al. Low dose oral pH modified release budesonide for maintenance of steroid induced remission in Crohn's disease. The Budesonide Study Group. Gut 1998;42:493-6.
  17. Hanauer SB. Review articles: Drug therapy, inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996;334:841-8.
  18. Hanauer S, Sandborn W, and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology Management of Crohn's Disease in Adults The Am Jour Gastroenterol, 2001 3 (96): 635-643.
  19. Hanauer SB, Feagan BF, Lichtenstein GR, et al, and the ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomized trial. Lancet. 2002;359:1541-1549.
  20. Mahadevan U, Sandborn WJ Infliximab for the treatment of orofacial Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis (United States), Feb 2001, 7(1) p38-42.
  21. Malchow H, et al. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): Results of drug treatment. Gastroenterology 1984;86:249-66.
  22. Modigliani R; Mary JY; Simon JF; Cortot A; Soule JC; Gendre JP; Rene E Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn's disease. Evolution on prednisolone. Groupe d'Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1990 Apr;98(4):811-8.
  23. Modigliani R, et al. Mesalamine in Crohn's disease with steroid-induced remission: Effect on steroid withdrawal and remission maintenance. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1996;110:688-93.
  24. Munkholm P, et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut 1994;35:360-2.
  25. Pearson D, et al. Azathioprine for maintenance of remission of Crohn's disease. In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 1999.
  26. Prantera C; Cottone M; Pallone F; Annese V; Franze A; Cerutti R; Bianchi Porro G Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn's ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology 1999 Mar;116(3):521-6.
  27. Rijk MC, et al. Sulphasalazine and prednisone compared with sulphasalazine for treating active Crohn's disease. Ann Intern Med 1991;114:445-50.
  28. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med. 1994;331:842-845.
  29. Sandborn WJ. A review of immune modifier therapy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine, cyclosporine, and methotrexate. Am J Gastroenterol. 1996;91:423-433.
  30. Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2000:CD000545.
  31. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology (United States), May 1993, 104(5) p1293-301.
  32. Steinhart A, et al. Corticosteroids for maintaining remission of Crohn's disease. In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 1999.
  33. Summers RW, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: Results of drug treatment. Gastroenterology 1979;77:847-69.
  34. Sutherland L, et al. Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991;32:1071-5.
  35. Tung J, Warner A, Medical therapies for colonic Crohn's disease and ulcerative colitis Postgraduate medicine 2002 Vol. 112 (5).
  36. Ursing B, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for active Crohn's disease: The cooperative Crohn's disease study in Sweden. II. Result. Gastroenterology 1982;83:550-62.
  37. Valori RM, Cockel R. Omeprazole for duodenal ulceration in Crohn's disease. Br Med J 1990;300:438-9.
  38. Yamamoto T; Allan RN; Keighley MR An audit of gastroduodenal Crohn disease: clinicopathologic features and management. Scand J Gastroenterol 1999 Oct;34(10):1019-24.

назад