Первичная профилактика портального кровотечения

Введение

Кровотечение при варикозном расширении вен пищевода (ВРВ) является тяжелым и весьма часто летальным проявлением портальной гипертензии. Согласно определению это кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка во время эндоскопического обследования или наличие крупных варикозных вен и крови в желудке при отсутствии других видимых причин кровотечения.

Три основных задачи стоят перед врачом, встречающимся с пациентом, страдающим варикозным расширением вен пищевода: (1) первичная профилактика кровотечения; (2) остановка кровотечения при его остром эпизоде и (3) профилактика повторного кровотечения. На всех трех этапах для достижения поставленной цели можно использовать медикаментозную терапию, эндоскопическую склеротерапию, эндоскопическое лигирование и хирургическое лечение. Запланировано три обзора, каждый из которых будет посвящен одной из вышеперечисленных задач. В первом из них остановимся на проблемах первичной профилактики кровотечения.

Патогенез

Мы не будем подробно рассматривать вопросы патогенеза ВРВ, т.к. они прекрасно изложены в ряде руководств, например «Кровотечения портального генеза» Борисова А.Е. с соавторами. Кратко затронем лишь основные моменты. Портальная гипертензия это повышение давления в портальной венозной системе выше 5 мм ртутного столба. Кровотечение из вен пищевода развивается только при его повышении до 12 мм ртутного столба и выше [8]. Повышение портального давления это лишь один из факторов риска развития кровотечения, другими являются диаметр вен, толщена их стенки (источение стенки проявляется при эндоскопическом исследовании появлением так называемых «красных маркеров»), а также степень тяжести поражения печени (группа по Чайлду).

Первичная профилактика

Учитывая факт, что у, по крайней мере, 30 % пациентов с портальной гипертензией разовьется кровотечение из ВРВ [7] с летальностью до 50 % уже при первом эпизоде [11] первичная профилактика кровотечения кажется вполне оправданной.

В руководстве Британской гастроэнтерологической ассоциации по лечению кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода у больных с циррозом выставляются следующие показания для проведения первичной профилактики [11]:

ВРВ третьей степени вне зависимости от тяжести поражения печени.
ВРВ второй степени при поражении печени В или С по Чайлду.

Авторами используется следующая классификация ВРВ по степеням:

1 ст. ВРВ спадающиеся при инсуфляции воздуха.
2 ст. ВРВ промежуточного размера между 1й и 2й степенями.
3 ст. ВРВ достаточно большие для облитерации просвета пищевода.

В настоящее время медикаментозное лечение рассматривается в качестве метода выбора при первичной профилактике кровотечения из ВРВ пищевода. Неселективные бета-блокаторы вызывающие брадикардию, снижение сердечного выброса и вазоконстрикцую и таким образом снижающие давление в портальной системе доказали свою эффективность в ряде исследований [10, 15, 16]. Например, по данным одной из этих работ, у 74 % пациентов с ВРВ на фоне цирроза получавших пропранолол в течение 2х лет наблюдения кровотечение отмечено не было, по сравнению только с 39 % больных в группе контроля [16]. Двухлетняя выживаемость была 72 % и 51 % соответственно. Существует, по крайней мере, 2 мета анализа эффективности данного препарата с целью первичной и вторичной профилактики кровотечения. Так по данным Hayes P.S., et al., при использовании пропранолола для первичной профилактики наблюдается достоверное снижение вероятности развития кровотечения [9]. Опубликованный в прошлом году мета анализ, проведенный Cheng J.W., et al., так же продемонстрировал значительное снижение риска развития кровотечения и смертности при применении пропранолола [3]. При оптимальной дозировке пропранолола пульс должен снижаться до 55-60 ударов в минуту (или на 25 % по сравнению с исходным). К сожалению, ряд пациентов плохо переносят препараты данной группы.

По некоторым данным изосорбид мононитрат оказывает действие сходное с пропранололом [1]. Однако в другом исследовании применение данного препарата не привело к явному снижению уровня кровотечения и летальности [6]. Комбинация изосорбида мононитрата с пропранололом значительно снизило частоту кровотечения не приведя, однако, к достоверному снижению летальности [13].

Мнения по склеротерапии в качестве первичной профилактики далеко не однозначны. Крайне разочаровывающие данные были представлены Duhamel O., et al [4]. Автор сообщает об отсутствии статистически достоверной разницы в частоте кровотечения и выживаемости в группах склеротерапии и контроля и о высоком проценте осложнений (46 %) склеротерапии. Хотя в других работах уровень летальности и частота кровотечения при использовании склеротерапии были достоверно ниже, чем в контрольной группе. Так Witzel L., et al., приводит данные о риске кровотечения при использовании склеротерапии всего в 9%, тогда как в контрольной группе она составляла 57 %, общая смертность равнялась 23% и 55 % соответственно [21]. При периоде наблюдения в 6 лет Potzi R., et al., отмечал тенденцию к снижению частоты кровотечения и летальности в группе склеротерапии, однако разница не достигала уровня статистически достоверной [17]. Последнее, из доступных нам, рандомизированное многоцентровое исследование, посвященное этой проблеме, было опубликовано в 2003 году [2]. По его данным в средний период наблюдения в 32 месяца кровотечение из ВРВ пищевода развилось у 25 % пациентов после профилактической склеротерапии (в контрольной группе у 28 % больных). В обеих группах 3х-летняя выживаемость составила 62 %, однако причиной смерти кровотечение было у 1 и 9 пациентов из группы склеротерапии и контроля соответственно. Мета анализ работ посвященных не хирургической первичной профилактике кровотечения из ВРВ продемонстрировал эффективность бета-блокаторов, а роль склеротерапии обозначил как «неопределенную» [14]. Было подчеркнуто, что только в исследованиях с высокой частотой кровотечений в контрольных группах использование склеротерапии было достоверно эффективным в плане снижения частоты кровотечений и летальности.

Лигирование ВРВ, по данным Sarin S.K., et al., приводило к значительному снижению частоты кровотечения по сравнению с группой контроля не оказывая сильного влияния на уровень летальности [18] Сравнение эффективности эндоскопического лигирования и медикаментозной терапии пропранололом с целью первичной профилактики показало отсутствие статистически значимых различий в частоте кровотечений и уровне смертности между этими двумя подходами [20]. У 2х (2,6 %) пациентов в результате лигирования развилось летальное кровотечение, в тоже время 16 % больных принимавших пропранолол были вынуждены прекратить его использования в связи с побочными эффектами. В другой работе посвященной сравнению этих способов профилактики хоть и было продемонстрировано значительное снижение риска кровотечения из ВРВ в группе лигирования уровень летальности в обеих группах был одинаков [19].

При сравнении пропранолола, изосорбида мононитрата и лигирования первый и третий подходы оказались одинаково эффективны и имели достоверное преимущество перед использованием изосорбида мононитрата [12]. Необходимо отметить, что побочные действия медикаментозной терапии привели к отказу от лечения 30 % больных принимавших пропранолол и 21 % использовавших изосорбид мононитрат.

В заключение приведем рекомендации по первичной профилактики кровотечения из руководства Британской гастроэнтерологической ассоциации по лечению кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода у больных с циррозом [11]:

Фармакологическая терапия прапронололом является в настоящее время лучшим методом профилактики. Цель терапии пропранололом: снижение градиента портального давления ниже 12 мм ртутного столба.
Цель терапии пропранололом – снижение портального давление ниже 12 мм ртутного столба.
Дозировка – начальная доза 40 мг два раза в день, с увеличением, при необходимости, до 80 мг два раза в день.
При противопоказаниях к приему пропранолола или его непереносимости терапией выбора является лигирование варикозных вен.
В сложных ситуациях, когда пропранолол и лигирование использоваться не могут лечением выбора является изосорбид мононитрат в дозе 20 мг два раза в день.

Литература

Angelico M., Carli L., Piat C., Gentile S., Capocaccia L. Effects of isosorbide-5-mononitrate compared with propranolol on .rst bleeding and long-term survival in cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:1632–9.
Buuren H.R., Rasch M.C., Batenburg P.L., Bolwerk C.J., Nicolai J.J., van der Werf S.D., Scherpenisse J., Arends L.R., van Hattum J., Rauws E.A., Schalm S.W. Endoscopic sclerotherapy compared with no specific treatment for the primary prevention of bleeding from esophageal varices. A randomized controlled multicentre trial BMC Gastroenterol. 2003 Aug 15;3(1):22.
Cheng J.W., Zhu L., Gu M.J., Song Z.M. Meta analysis of propranolol effects on gastrointestinal hemorrhage in cirrhotic patients. World J Gastroenterol. 2003 Aug;9(8):1836-9.
Duhamel O., Carle J.P., Daures J.P., Boyer A., Gislon J., Nalet B., Cassan P., Dubois A.,
Raffanel C., Balmes J.L., et al. Primary prevention of digestive hemorrhage, caused by rupture of esophageal varices, by endoscopic sclerotherapy in patients with liver cirrhosis. Multicenter randomized controlled study Gastroenterol Clin Biol. 1994;18(1):57-62.
Garcia-Pagan J.C., Villanueva C., Vila M.C., Albillos A., Genesca J., Ruiz-del-Arbol L., et al. Isosorbide mononitrate in the prevention of .rst variceal bleed in patients who cannot receive beta-blockers. Gastroenterology 2001;121:908–14.
Grace N.D. Prevention of initial variceal hemorrhage. Gastroenterol Clin North Am 1992;21:149–61.
Groszmann R.J., Bosch J., Grace N.D., et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a .rst variceal hemorrhage. Gastroenterology 1990;99:1401–7.
Hayes P.C., Davis J.M., Lewis J.A., Bouchier I.A.D. Metaanalysis of the value of propranolol in the prevention of variceal haemorrhage. Lancet 1990;336:153–6.
Italian Multicenter Project for Propranolol in Prevention of Bleeding. Propranolol prevents first gastrointestinal bleeding in non-ascitic cirrhotic patients. Final report of a multicenter randomized trial. J Hepatol 1989;9:75–83.
Jalan R., Hayes P. C. UK guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients.
Lui H.F., Stanley A.J., Forrest E.H., Jalan R., Hislop W.S., Mills P.R., Finlayson N.D., Macgilchrist A.J., Hayes P.C. Primary prophylaxis of variceal hemorrhage: a randomized controlled trial comparing band ligation, propranolol, and isosorbide mononitrate. Gastroenterology. 2002 Sep;123(3):735-44.
Merkel C., Marin R., Enzo E., Donada C., Cavallarin G., Torboli P., et al. Randomised trial of nadolol alone or with isosorbide mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Gruppo-Triveneto per L’ipertensione portale (GTIP). Lancet 1996. 348:1677–81.
Pagliaro L., D'Amico G., Sorensen T.I., Lebrec D., Burroughs A.K., Morabito A., Tine F., Politi F., Traina M. Prevention of first bleeding in cirrhosis. A meta-analysis of randomized trials of nonsurgical treatment. Ann Intern Med. 1992 Jul 1;117(1):59-70.
Paquet K.J., Kalk J.F., Klein C.P., Gad H.A. Propranolol in the primary prevention of upper gastrointestinal tract haemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and oesophageal varices. Drugs. 1989;37 Suppl 2:52-61; discussion 74-6.
Pascal J.P., Cales P., and Multicentre Study Group. Propranolol in the prevention of .rst upper gastrointestinal tract hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices.N Engl J Med 1987;317:856–61.
Potzi R., Bauer P., Schofl R., Reichel W., Kerstan E., Renner F., Gangl A. Prophylactic endoscopic sclerotherapy of esophageal varices in liver cirrhosis--long-term follow-up and final results of a multicenter prospective controlled randomized trial in Vienna. Endoscopy. 1993 May;25(4):287-9.
Sarin S.K., Guptan R.K.C., Jain A.K., Sundaram K.R. A randomized controlled trial of endoscopic variceal band ligation for primary prophylaxis of variceal bleeding. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:337–42.
Sarin S.K., Lamba G.S., Kumar M., Misra A., Murthy N.S. Comparison of endoscopic ligation and propranolol for the primary prevention of variceal bleeding. N Engl J Med. 1999 Apr 1;340(13):988-93.
Schepke M., Kleber G., Nurnberg D., Willert J., Koch L., Veltzke-Schlieker W., Hellerbrand C., Kuth J., Schanz S., Kahl S., Fleig W.E., Sauerbruch T; German Study Group for the Primary Prophylaxis of Variceal Bleeding. Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology. 2004 Jul;40(1):65-72.
Witzel L., Wolbergs E., Merki H. Prophylactic endoscopic sclerotherapy of oesophageal varices. A prospective controlled study. Lancet. 1985 Apr 6;1(8432):773-5.