Главная                        Атлас                            Литература                   Тесты                            Авторы                         Обратная связь          Ссылки                         Реклама какой врач лечит стеатоз печени https://hr-metod.com методы и технологии подбора персонала.

Переработанное руководство по диагностике, наблюдению и лечению пищевода Барретта

---

Преамбула

Руководство по диагностике и лечению пищевода Барретта было опубликовано Американским Гастроэнтерологическим Колледжем в 1998 году [1]. Это и другие руководства периодически подвергаются пересмотру. Значительный прогресс в изучение пищевода Барретта (ПБ) был достигнут за последние несколько лет, что заставило нас пересмотреть прошлое руководство. Прогресс заключается в увеличение количества информации по естественному течению дисплазии высокой степени и хроническому использованию ингибиторов протонной помпы. Данное, как и первое, руководства, предназначено для всех врачей занимающихся ПБ и предлагает предпочтительный, но не единственный подход к этому заболеванию. Врач всегда должен выбирать наиболее хорошо изученный тактический подход для каждого индивидуального пациента и учитывать все факторы, присутствующие на момент принятия решения. Эти руководства предназначены для применения у взрослых пациентов с диагнозом ПБ согласно определению, данному в этих руководствах.

Оба это и первое руководства были разработаны с помощью и поддержкой Американского Гастроэнтерологического Колледжа и его Комиссии по Практическим Параметрам и одобрено Комиссией по Принятию Решений. Обширная мировая литература была проанализирована при подготовке первого руководства и затем повторно проанализирована с использованием базы данных национальной медицинской библиотеки. Все подходящие исследования были рассмотрены и любые дополнительные исследования, найденные в списки литературы этих статей, были получены и рассмотрены. Доказательства оценивались согласно иерархии, в которой рандомизированные контролированные исследования имели наибольший вес. Абстракты представленные на национальных и интернациональных конференциях использовались только когда были представлены оригинальные данные продолжающихся исследований. При недостатке научных данных рекомендации основывались на консенсусе, достигнутом экспертами. Во время подготовки руководства были рассмотрены Американской Гастроэнтерологической Ассоциацией и Американской Ассоциацией Гастроинтестинальной Эндоскопии. Рекомендации и комментарии, полученные при рассмотрении, при любой возможности включались в окончательный вариант документов.

Определение пищевода Барретта

(Без изменений) Пищевод Барретта это изменение эпителия пищевода любой протяженности, которое может быть выявлено при эндоскопическом обследовании и подтверждено путем обнаружения кишечной метаплазии при биопсии из трубчатой части пищевода и не включает кишечную метаплазию кардии.

Настоящее определение пищевода Барретта позволяет выявлять индивидуумов, у которых абнормальный эпителий может выявляться на эндоскопии и у кого целесообразно эндоскопическое наблюдение и биопсия. Определение пищевода Баррета развивалось в течение последних двух десятилетий от "пищевода выстеленного цилиндрическим эпителием" [2], до "3 см цилиндрического эпителия или кишечной метаплазии в пищеводе" [3], и до обязательного наличия кишечной метаплазии в пищеводе, без определения ее протяженности. Аденокарцинома пищевода продолжает являться наиболее быстро растущим видом рака в США [4,5]. Кишечная метаплазия пищевода является предраковым состоянием для аденокарциномы пищевода и пищеводно-желудочного соединения. Подавляющее большинство аденокарцином пищевода сопровождается кишечной метаплазией [6-10], и многие аденокарциномы пищеводно-желудочного соединения ассоциированы с пищеводной кишечной метаплазией [11-13]. В последнее время много внимания уделяется "короткому сегменту" ПБ - кишечной метаплазии дистальной части пищевода менее 3 см длинной [14-16]. Существует растущее количество доказательств, что физиологические нарушения - изменение пищеводного рН и давление в нижнем пищеводном сфинктере при коротком сегменте ПБ менее тяжелы, чем при длинном сегменте ПБ, но качественно сходны [17, 18]. Короткий сегмент пищевода Баррета был безосновательно исключен в ранних определениях, которые не включали гистологические критерии. Короткий сегмент ПБ необходимо дифференцировать с кишечной метаплазией кардиального отдела желудка - патологии желудка не видимой при рутинной гастроскопии и с менее известной эпидемиологией и клиническим значением [19-21]. Важен факт, что дисплазия чаще встречается при коротком сегменте ПБ, чем при кишечной метаплазии области кардии [22].

Скрининг ПБ у пациентов с гастроэзофагиальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ)

(Старое) Пациенты с длительно существующими симптомами ГЭРБ, в особенности старше 50 лет, должны подвергаться эндоскопии для выявления ПБ.

(Новое) Пациенты с хроническими симптомами ГЭРБ являются наиболее вероятными кандидатами на развитие ПБ и должны подвергаться эндоскопическому исследованию.

Основной причиной обследования пациентов с хроническими симптомами ГЭРБ является необходимость выявления ПБ [23]. К сожалению, эпидемиология ПБ описана недостаточно. Однако по данным о хирургических вмешательствах по поводу аденокарциномы пищевода связанной с ПБ мы знаем о значительном преобладании этой патологии у белых мужчин [6-10]. В дополнение к этому есть данные свидетельствующие, что чем больше длительность существования симптомов рефлюкса, тем чаще при эндоскопическом исследовании выявляется ПБ [24, 25]. В одном популяционном исследовании тяжесть симптомов рефлюкса коррелировалась с риском развития аденокарциномы пищевода [26]. Некоторые эксперты рекомендуют однократное проведение эндоскопии в течение всей жизни пациентов с ГЭРБ для исключения ПБ [1, 27]. Выбор времени для проведения такого обследования согласно возрасту пациента и длительности существования симптомов еще не определен. В настоящее время проводится повторная оценка возрастного порога выполнения первичной эндоскопии [28]. Факторы пола, расы и возраста могут быть использованы для определения порогового времени выполнения эндоскопического обследования пациентов с ГЭРБ на наличие ПБ. Больший процент выявления ПБ может ожидаться у белых мужчин с хроническими симптомами ГЭРБ. Хотя специфические критерии для отбора пациентов подлежащих скринингу на ПБ еще не определены. Выявление пациентов без симптомов, но с наличием ПБ остается проблемой. Из-за наличия таких пациентов число аденокарцином ассоциированных с ПБ в реальности может быть большем, чем таковое в опубликованных исследованиях [29]. Возможность бессимптомно протекающего ПБ требует внимательной оценки дистальной части пищевода при проведении эндоскопического исследования по любым показаниям.

Диагностика ПБ

(Без изменений) Диагностика ПБ требует систематической биопсии патологически выглядящей слизистой пищевода для документирования кишечной метаплазии и выявлении дисплазии. Во время проведения эндоскопического исследования, когда выявляется "слизистая напоминающая желудочную" или "пищевод высланный цилиндрическим эпителием" множественная биопсия необходима для выявления кишечной метаплазии.

Для выявления ПБ важно точно определить место соединения плоского и цилиндрического эпителия (зубчатую линию) и место пищеводно-желудочного перехода. Если зубчатая линия смещена в проксимальном направлении от желудочно-пищеводного перехода, то может присутствовать ПБ. Эрозивный эзофагит или эритема могут быть визуально спутаны с ПБ. Это является одной из причин, почему биопсия необходима для диагностики ПБ. Эрозивный эзофагит может затруднить диагностику ПБ, делая необходимым повторное проведение эндоскопии для выявления ПБ [30, 31] после проведения антисекреторного лечения. Такой сценарий дает основу для проведения обследования после достижения контроля над симптомами рефлюкса. Часть пациентов с ПБ имеют очень низкое давление нижнего пищеводного сфинктера [17, 32], что может сделает сложным определение конца пищевода. Проксимальная граница желудочных складок в хиатальной грыже при дисуфлированной дистальной части пищевода служит его границей и местом локализации пищеводно-желудочного соединения [1, 33].

Несколько методик эндоскопического окрашивания используется для улучшения выявления ПБ. Прижизненное окрашивание проводится с помощью раствора Люголя [34] толуидинового синего [35], индиго кармина [36], и метиленового синего [37, 38]. Окраска метиленовым синем возможно является наиболее многообещающей методикой, т.к. она позволяет диагностировать ПБ путем взятия меньшего количества биопсий и улучшить выявление короткого сегмента ПБ [39]. Окрашивание может быть нудной, удлиняющей время обследования процедурой с неодинаково воспроизводимыми всеми эндоскопистами результатами.

Эндоскопия с увеличением может улучшить диагностику ПБ [40, 41] путем улучшения изображения деталей слизистой и выявления наиболее подходящих для биопсии участков. Необходимое число биопсий для выявления кишечной метаплазии не определено. Чем больше биоптатов берется, тем больше вероятность выявления кишечной метаплазии. Чем больше длинна патологически выглядящего пищевода, тем больше вероятность выявить кишечную метаплазию при биопсии [39, 42]. Степень выявления кишечной метаплазии при морфологическом исследовании, т.е. обнаружение специфических бокаловидных желез, увеличивается при использовании краски "alcian blue" при pH 2.5 [43]. Эта окраска позволяет уменьшить вероятность пропуска бокаловидных клеток или неправильной интерпретации клеток с кистозными структурами в цитоплазме как бокаловидных клеток. Если эндоскопист подозревает ПБ, необходимо проведение биопсии для выявления дисплазии. Дисплазия это изменение в архитектоники и клеточной структуре метапластических желез, которые являются первым шагом к неопластическому процессу.

Наблюдение за пациентами с ПБ

(Старое) Пациенты с ПБ должны подвергаться контрольной эндоскопии с биопсией с частотой определяемой наличием и степенью дисплазии.

(Новое) Степень дисплазии определяет интервал между эндоскопиями и такие патологические находки как узловые или язвенные изменения требуют отдельной биопсии. Период между контрольными эндоскопиями увеличивается при отсутствии дисплазии при двух последовательных эндоскопических исследованиях - 3 летний интервал является приемлемым.

Основанием для выполнения контрольных эндоскопий пациентам с ПБ является повышенный риск развития аденокарциномы и фатальной природой этого вида рака. Предварительные данные свидетельствуют, что аденокарцинома пищевода выявленная при контрольном осмотре в среднем имеет более раннюю стадию и лучший прогноз, чем карцинома выявленная одновременно с пищеводом Баррета, обычно у пациентов с дисфагией [44-46]. С другой стороны, низкая частота аденокарциномы является основой подхода отрицающего необходимость выполнения контрольных осмотров пациентам с ПБ. Исследование группы пациентов с ПБ не подвергавшихся контрольному осмотру показало, что рак пищевода являлся нечастой причиной смерти - 2,5 % у 115 пациентов наблюдавшихся в среднем 9 лет [47]. Наблюдение меньшей группы пациентов с ПБ пришло к похожим результатам, хотя 9 % пациентов и умерло от рака пищевода [48].

У пациентов с коротким сегментом ПБ может развиваться дисплазия [49, 50] и рак [51-53], хотя частота развития рака у этих пациентов не до конца определена. В одном исследовании, возможно не достаточно крупном для выявлении разницы, пациенты с коротким сегментом ПБ имели ту же частоту рака пищевода как и пациенты с длинным сегментом [53]. Это является основой для наблюдения пациентов с коротким сегментом. Целью наблюдения у пациентов с ПБ является выявление дисплазии и раннего рака. Дисплазия появляется на фоне метаплазии - фундаментальные и вполне определенные изменения эпителия пищевода от одного дифференцированного типа клеток к другому. Дисплазия представляет собой финальный шаг к неоплазии и характеризуется изменением цитологии и клеточной архитектоники. Дисплазия является лучшим индикатором риска рака. Разделение дисплазии при ПБ по степеням основано на системе разработанной для язвенного колита [54]. Наблюдаемые различия в градации дисплазии являются проблемой. Степень совпадения диагноза у различных исследователей при различении дисплазии высокой степени и карциномы слизистой от дисплазии низкой степени, неопределенной или отсутствующей дисплазии составляет 85 % [55]. Воспроизводимость диагноза дисплазия было недавно изучено с помощью каппа (?) статистики [56]. Степень совпадение диагноза при дифференцировки отсутствия или неопределенной степени дисплазии от ее высокой степени и карциномы была значительной, а при определения четырех степеней дисплазии (нет дисплазии, неопределенная, высокая и карцинома) средней. Необходимо понимать, что дисплазия является первым шагом неопластического процесса и, что любая степень дисплазии может располагаться над или примыкать к участку явной карциномы. Следовательно, выявление дисплазии любой степени при биопсии оправдывает повторное выполнение эндоскопического обследования с множественной биопсии области дисплазии для исключения аденокарциномы, причем перед повторной эндоскопией с биопсией необходима массивная антисекреторная терапия. Пациенты с ПБ являются кандидатами на наблюдение, если существует возможность продлить ожидаемую длительность жизни путем лечебных вмешательств по поводу раннего рака. Следовательно, возраст и сопутствующие заболевания являются важными факторами для принятия решения о необходимости наблюдения. Подтверждение эффективности перспективных эндоскопических технологий может увеличить количество пациентов подлежащих наблюдению [57-61] т.к. эндоскопическая терапия может быть применена у пациентов функциональный статус которых и/или кардиопульмональные заболевания исключают хирургическую резекцию. Необходимые интервалы наблюдения пациентов с ПБ определяются степенью дисплазии (табл.1). Однако опубликованные данные по естественному развитию дисплазии ограничены пятью центрами выполнявшими проспективные исследования [62-66] и одним регистрационным исследованием [67]. В общем 783 пациента наблюдались в течении 2,7-7,3 лет. У 9 пациентов из 382 (2 %) произошла эволюция от отсутствия дисплазии до рака. У пяти из 72 (7 %) больных отмечен прогресс от дисплазии низкой степени до рака. Недавно было продемонстрировано, что дисплазия низкой степени является "транзиторной" находкой. В исследовании, включавшем 34 пациента с дисплазией низкой степени, у 73 % признаки дисплазии отсутствовали по крайне мере при одной из последующих эндоскопий [68]. Если два опытных патолога специализирующихся на патологии ЖКТ приходят к согласию о существовании дисплазии низкой степени, то существует значительный риск ее прогрессирования в дисплазию высокой степени или рак [69]. У 37 из 170 пациентов с дисплазией высокой степени (22 %) наблюдалась ее эволюция в рак.

Табл.1. Развитие аденокарциномы в зависимости от степени дисплазии.

• У 382 пациентов без дисплазии рак развился у 9 (2 %).
• У 72 пациентов с дисплазией низкой степени рак развился у 5 (7 %).
• У 170 пациентовс дисплазией высокой степени рак развился у 37 (22 %).
• Всего наблюдалось 783 пациента в течение, в среднем, 2,9-7,3 лет. [61-65]

К сожалению, не всегда возможно определить длительность наблюдения у пациентов с различными степенями дисплазии. Отсутствие данных по количеству пациентов, у которых разовьется рак в течение определенного времени, ограничивает полезность этой информации. Более того, стандартные критерии оценки частоты рака здесь не применимы. Например, случаи рака развившегося в течение первого года обычно исключается при оценке частоты его возникновения в наблюдаемой группе. В одном из исследований это привело к исключению 15 из 33 случаев рака [64]. В том же исследовании кумулятивная частота рака снизилась с 59 % до 31 % при анализе только пациентов с дисплазией высокой степени. Полагают, что такой подход снизит "предвзятость" исследования. При обработке данных таким способом, очевидный широкий спектр частоты рака значительно сузился с 59 %, до 16 %, 24 %! Эта оценка подкрепляется недавним ретроспективным исследованием пациентов с дисплазией высокой степени [69]. После исключения рака возникшего в первые 6 месяцев, у 16 % из 86 пациентов развился рак в течение примерно 3 летнего интервала. Другой переменной обычно не учитываемой в исследовании пациентов с дисплазией высокой степени это бугристость слизистой. Этот признак увеличивает риск рака в 2,5 раза (p = 0.01) [69]. При одинаковой степени узловых изменений слизистой, пациенты с диффузной дисплазией высокой степени имели риск развития рака в 3,7 раз больше, чем пациенты с фокальной дисплазией высокой степени (вовлечено только 5 или менее крипт в одном из всех биоптатов) (p = 0.02). Узловые изменения слизистой дают возможность проведения эндоскопической резекции слизистой [70, 71]. Это дает возможность морфологически исследовать больший участок ткани, чем при эндоскопической биопсии и точнее диагностировать и установить стадию раннего рака. Интервал между эндоскопическими исследованиями с биопсией будет увеличиваться с появлением большего количества данных по исходу дисплазии. Интервал наблюдения пациентов с ПБ и отсутствием дисплазии при систематической биопсии при двух последовательных эндоскопических исследованиях может быть продлен до 3 лет (табл. 2).

Табл. 2. Частота наблюдения в зависимости от степени дисплазии.

• При отсутствии дисплазии при двух последовательных ФГДС - 1 раз в 3 года.
• Дисплазия низкой степени - 1 раз в год до подтверждения отсутствия дисплазии.
• Дисплазия высокой степени - Повторная ФГДС со множественной биопсией для исключения рака и подтверждения дисплазии высокой степени.
  • Морфологически подтвержденная фокальная дисплазия высокой степени- 1 раз в 3 месяца.
  • Мультифокальная дисплазия высокой степени - операция.
  • Бугристая слизистая - эндоскопическая резекция слизистой.

Лечение дисплазии

У пациентов с дисплазией низкой степени при эндоскопическом исследовании с концентрической биопсией области дисплазии рекомендуется выполнение ежегодного эндоскопического исследования до тех пор пока не будет подтверждено отсутствие дисплазии. Обнаружение дисплазии высокой степени требует повторного выполнения эндоскопии с особым вниманием к любым изменениям слизистой и возможным выполнением эндоскопической резекции слизистой. Должна быть выполнена множественная биопсия, желательно с использованием терапевтического эндоскопа и большого форцепса. Опытный морфолог должен подтвердить наличие дисплазии высокой степени. При фокальной дисплазии высокой степени (менее 5 крипт) может быть использовано наблюдение с интервалом в 3 месяца. Возможность лечебного вмешательства должна быть рассмотрена при подтверждении наличия у пациентов мультифокальной дисплазии высокой степени. Существуют противоречия по вопросам лечения дисплазии высокой степени, особенно при выявлении более низкого ее прогрессирования в рак, в особенности в случае фокальной дисплазии высокой степени. Дисплазия высокой степени может иметь интермитирующий характер или может регрессировать в дисплазию низкой степени даже при длительных сроках наблюдения [64]. Хотя эзофагэктомия обычно рекомендуется для пациентов с дисплазией высокой степени [72б 73], принимая во внимание вероятность осложнений, связанных с этим вмешательством, уровень смертности наблюдаемый в небольших лечебных учреждениях [74] и вариабельность естественного течения дисплазии высокой степени, осторожность при даче такой рекомендации вполне оправдана. В крупных клиниках эзофагэктомия остается разумным стратегическим подходом у пациентов без противопоказаний к хирургическому лечению и возвратной диффузной дисплазией высокой степени подтвержденной опытным морфологом.

Множественная биопсия при эндоскопии может помочь в дифференцировки между дисплазией высокой степени и раком [75]. Однако хирургическая литература противоречит этому факту. Из 126 случаев дисплазии высокой степени при эндоскопической биопсии, у 41 % при эзофагэктомии был обнаружен рак [76, 77]. В этих исследованиях не следовали стандартному протоколу эндоскопического морфологического исследования, но большинство случаев рака было ранней стадии с хорошим прогнозом для пациента.

Целью наблюдения является уменьшение смертности от аденокарциномы и следовательно выполнение вмешательства до выявления очевидного рака с возможным наличием метастазов является разумным. Точный порог необходимости вмешательства должен быть индивидуализирован и определен путем согласия озабоченного врача и пациента. Дискуссия может касаться эндоскопического и хирургического лечения. Недавние блестящие результаты полученные опытными хирургами проводившими резекцию пищевода по поводу ранней стадии аденокарциномы при ПБ должны быть приняты во внимание. В тех 16-26 % случаев рака пищевода которые оперируются на ранней стадии, пятилетняя выживаемость превосходит 80 % и может достигать 90 % [78-82]. Детали контрольной эндоскопии важны. Перед контрольным взятием биопсии пациенту с ГЭРБ должно быть проведено лечение для достижения заживления слизистой оболочки. Острое воспаление может вызвать клеточную атипию, которая может быть неправильно интерпретирована как дисплазия. Описана технология биопсии из 4х квадратов, берущаяся каждые 2 см сегмента ПБ [83]. Множественная биопсия необходима из-за частой фокальной природы дисплазии и рака у таких пациентов. Систематическая биопсия должна браться из "нормально выглядящей" слизистой ПБ. В дополнение к этому отдельная биопсия должна браться с любой патологически выглядящей слизистой включая эрозии, язвы, узловые изменения или стриктуры. Недавно, этот протокол биопсии из 4 квадратов был применен с 1 см интервалом у пациентов с дисплазией высокой степени [84]. Это привело к множественным биопсиям (в среднем 35) требующим отдельного человека для работы с ними и удлинению сроков процедуры до 90 минут. Дополнительный персонал и длительное время процедуры делают ее малореальной в клинических условиях. Биопсия с 2 см интервалом пропускает 50 % рака выявленного при 1 см интервале при ПБ без видимых изменений слизистой. 69 % рака выявляется только в одном эндоскопическом биоптате. В этих случаях, бралось в среднем 17,6 биопсий на 1 см интервал, и морфологическое исследование препарата после эзофагэктомии обнаруживало рак только в 39 % случаев [84]. Этот вид научной эндоскопии не практичен в клинических условиях.

Биологические и генетические маркеры ПБ упорно изучаются в попытке лучше понять процесс канцерогенеза [85]. Индексы пролиферации [86б 87], патология DNA [88-90], генетические мутации [91-93], и фактор роста [94, 95] находятся в процессе исследования. Недавно было документировано повышение уровня циклооксигеназы 2 у пациентов с ПБ или с аденокарциномой ассоциированной с ПБ [96-98].

Одно-центровое исследование подтвердило прогностическую ценность нарушений выявляемых при потоковой цитометрии и потери 17р гетерозиготности (LOH) [99]. Протоковая цитометрия выявляет нарушения в DNA клетки и LOH является механизмом инактивирующим р53 контроль клеточного цикла. У 322 пациентов с ПБ, относительный риск рака у больных с увеличением 4 N (7.5?) или анэуплодией (5?) был значительно выше чем у пациентов без этих нарушений [100]. При использовании комбинированных гистологических и цитометрических результатов 247 пациентов с отсутствием дисплазии, с неопределенной дисплазией или дисплазией низкой степени кумулятивная частота возникновения рака с течении 5 лет была равна 0 (95% CI = 0-4.7) [100]. Подтверждение прогностической ценности этой комбинации результатов различных исследований даст возможность продлить интервалы между контрольными обследованиями таких пациентов. Сходные результаты были получены в небольшом исследовании - не у одного из 17 пациентов остающихся диплойдными не произошло прогрессирование от дисплазии к раку [101]. Подобным образом у 269 пациентов с ПБ данные 17p (p53), LOH помогают выявлять пациентов с увеличенным риском прогрессии к аденокарциноме. Трехлетняя кумулятивная частота рака составляла 38 % против 3,3 % у пациентов с двумя 17р аллелями [99]. Справедливость этих прогностических факторов должна быть подтверждена в мультиценторовых длительных исследованиях в популяции пациентов с ПБ.

Лечение пациентов с ПБ

(Старое) Цель терапии ПБ такова же, как и цель лечения (ГЭРБ): контроль симптоматики ГЭРБ и поддержание слизистой в зажившем состоянии. Диагностика ПБ не ведет к применению специфической терапии.

(Новое) Цель терапии ПБ такова же, как и цель лечения (ГЭРБ): контроль симптоматики ГЭРБ и поддержание слизистой в зажившем состоянии. Диагностика ПБ не ведет к применению специфической терапии.

Целью лечения ПБ должен быть контроль за симптомами ГЭРБ. Некоторые пациенты могут продолжать иметь регургитацию несмотря на достижения контроля над воздействием кислоты на пищевод [102]. Для этих пациентов, так же как и пациентов с вне пищеводными проявлениями может быть оправдано применение хирургического лечения. У пациентов с ПБ наблюдается более выраженный рефлюкс кислоты, чем у других пациентов с ГЭРБ [103, 104] и устранение симптомов у них может потребовать большей чем обычно дозы ингибиторов протонной помпы [105, 106]. Если прием ингибитора протонной помпы один раз в день не купирует симптоматику, увеличение дозировки до двукратного приема является рациональным исходя из фармакологических характеристик этой группы препаратов и их влияния на париетальные клетки.

Пациенты с отсутствием противопоказаний могут быть отобраны для выполнения антирефлюксной операции. Фундопликация приводит к эффективному контролю симптомов у большинства пациентов [107, 108] нo редко вызывает элиминацию предраковых изменений эпителия [109]. ПБ может быть обнаружен случайно у пациентов отрицающих наличие симптомов рефлюкса. Это указывает на то, что существует много больше пациентов с ПБ чем можно судить по наличию симптомов [110]. Эта не выявляемая группа пациентов формируется в результате различной склонности больных к обращению за медицинской помощью и предполагаемым повышенным порогом чувствительности к воздействию кислоты у пациентов с ПБ [11, 112]. Т.к. ГЭРБ является длительным и коварным заболеванием даже пациенты с ПБ и отсутствием симптомов могут выиграть от терапии ингибиторами протонной помпы. Эти пациенты могут быть настолько привыкшими к своим длительно существующим симптомам, что только терапевтическое их устранение приведет к их ретроспективному признанию. Сохраняются противоречия в вопросе - является ли конечной целью терапии ПБ достижение контроля над симптомами или "нормализация" кислотного воздействия? Однако факты свидетельствуют, что даже высокие дозы ингибиторов протонной помпы практически полностью эллименирующие воздействие кислоты на пищевод обычно не приводят к обратному развитию ПБ [102, 113, 114].

Т.к. стандартное медикаментозное и хирургическое лечение обычно не устраняет кишечной метаплазии, используются различные эндоскопические технологии позволяющие достигнуть эту цель. В комбинацией с терапией ингибиторами протонной помпы [57-59, 61] или антирефлюксной операцией эти технологии вызывают реэпителизацию пищевода плоским эпителием. Проблемой остается вопрос о полноте такой реверсии и длительности существования нового плоского эпителия. Воздействие медикаментозного, хирургического и эндоскопического лечения на неопластическое прогрессирование ПБ не определено. В ряде исследований аспирин и другие нестеройдные противовоспалительные препараты снижали риск рака пищевода [115] в том числе и аденокарциномы [116]. Этот факт дает прекрасную возможность для использования этих агентов в исследованиях химиопрофилактики. Дальнейшие исследования должны быть нацелены на решение существующих в настоящее время противоречий:

• Специфические подходы к эндоскопическому исследованию больных с ГЭРБ.
• Обоснование интервалов наблюдения пациентов с ПБ.
• Биомаркеры для выявления пациентов с повышенным риском аденокарциномы.
• Соотвествующая тактика при дисплазии высокой степени.
• Идеальный уровень кислотной супресии.
• Роль эндоскопии в устранении дисплазии и раннего рака.

Литература

1. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology Sampliner R. (1998) Practice guidelines on the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 93:1028-1032
2. Naef A.P. , Savary M. and Ozzello L. et al. (1975) Columnar-lined lower esophagus. An acquired lesion with malignant predisposition. J Thorac Cardiovasc Surg 70:826-835
3. VA Gastroesophageal Disease Study Group Spechler S.J. (1992) Comparison of medical and surgical therapy for complicated gastroesophageal reflux disease in veterans. N Engl J Med 326:786-792
4. Blot W.J. , Devesa S.S. and Kneller R.W. et al. (1991) Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA 265:1287-1289
5. Devesa S.S. , Blot W.J. and Fraumeni J. (1998) Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer 83:2049-2053
6. Haggitt R.C. , Tryzelaar J. and Ellis F.H. et al. (1978) Adenocarcinoma complicating columnar epithelial lined (Barrett's) esophagus. Am J Clin Pathol 70:1-5
7. Skinner D.B. , Walther B.C. and Riddell R.H. et al. (1983) Barrett's esophagus. Comparison of benign and malignant cases. Ann Surg 198:554-565
8. Smith R.R.L. , Hamilton S.R. and Boitnott J.K. et al. (1984) The spectrum of carcinoma arising in Barrett's esophagus. Am J Surg Pathol 8:563-573
9. Rosenberg J.C. , Budey H. and Edwards R.C. et al. (1985) Analysis of adenocarcinoma in Barrett's esophagus utilizing a staging system. Cancer 55:1353-1360
10. Paraf F. , Flejou J.F. and Pignon J.P. et al. (1995) Surgical pathology of adenocarcinoma arising in Barrett's esophagus. Am J Surg Pathol 19:183-191
11. Cameron A.J. , Lomboy C.T. and Pera M. et al. (1995) Adenocarcinoma of the esophagogastric junction in Barrett's esophagus. Gastroenterology 109:1541-1546
12. Clark G.W. , Smyrk T.C. and Budiles P. et al. (1994) Barrett's metaplasia the source of adenocarcinomas of the cardia?. Arch Surg 129:609-614
13. MacDonald W.C. and MacDonald J.B. (1987) Adenocarcinoma of the esophagus and/or gastric cardia. Cancer 60:1094-1098
14. Weston A.P. , Krmpotich P. and Makdisi W.F. et al. (1996) Short segment Barrett's esophagus. Clinical and histological features, associated endoscopic findings and associations with gastric intestinal metaplasia. Am J Gastroenterol 91:981-986
15. Hirota W. , Loughney T. and Lazas D. et al. (1999) Specialized intestinal metaplasia, dysplasia and cancer of the esophagus and esophagogastric junction: Prevalence and clinical data. Gastroenterology 116:277-285
16. Johnston M.H. , Hammond A.S. and Laskin W. et al. (1996) The prevalence and clinical characteristics of short segments of specialized intestinal metaplasia in the distal esophagus on routine endoscopy. Am J Gastroenterol 1:1507-1511
17. Loughney T. , Maydonovitch C. and Wong R. (1998) Esophageal manometry and ambulatory 24-hour pH monitoring in patients with short and long segment Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 93:916-919
18. Fass R. , Hell R.W. and Garewall H.S. et al. (2001) Correlation of oesophageal acid exposure with Barrett's oesophagus length. Gut 48:310-313
19. Spechler S.J. , Zeroogian J.M. and Antonioli D.A. (1994) Prevalence of metaplasia at the gastroesophageal junction. Lancet 92:414-418
20. Chalasani N. , Wo J.M. and Hunter J.G. et al. (1997) Significance of intestinal metaplasia in different areas of esophagus including esophagogastric junction. Dig Dis Sci 42:603-607
21. Morales T.G. , Sampliner R.E. and Bhattacharyya A. (1997) Intestinal metaplasia of the gastric cardia. Am J Gastroenterol 92:414-418
22. Sharma P. , Weston A. and Morales T. et al. (2000) Relative risk of dysplasia for patients with intestinal metaplasia in the distal oesophagus and the gastric cardia. Gut 46:9-13
23. DeVault K. and Castell D. (1999) Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 94:1434-1442
24. Eisen G.M. , Sandler R.S. and Murray S. et al. (1997) The relationship between gastroesophageal reflux disease and its complications with Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 92:27-31
25. Lieberman D. , Oehlke M. and Helfand M. (1997) GORE Consortium. Risk factors for Barrett's esophagus in community-based practice. Am J Gastroenterol 92:1293-1297
26. Lagergren J. , Bergstrom R. and Lindgren A. et al. (1999) Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 340:825-831
27. Freston J.W. , Malagelada J.R. and Petersen H. et al. (1995) Critical issues in the management of gastroesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 7:577-586
28. Eloubeidi M.A. and Provenzale D. (2001) Clinical and demographic predictors of Barrett's esophagus among patients with gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 3:306-309
29. Drewitz D.J. , Sampliner R.E. and Garewal H.S. (1997) The incidence of adenocarcinoma in Barrett's esophagus: A prospective study of 170 patients followed 4.8 years. Am J Gastroenterol 92:212-215
30. Weinstein W. (1999) Erosive esophagitis impairs accurate detection of Barrett's esophagus: A prospective randomized double blind study. Gastroenterology 116:A352(G1538)(abstract)
31. Schmitz R.J , Sharma P. and Topalovski M. et al. (2000) Detection of Barrett's esophagus after endoscopic healing for erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 95:2433(abstract)
32. Iascone C. , DeMeester T.R. and Little A.G. et al. (1983) Barrett's esophagus. Arch Surg 118:543-549
33. McClave S.A. , Boyce H.W. and Gottfried M.R. (1987) Early diagnosis of columnar lined esophagus: A new endoscopic criterion. Gastrointest Endosc 33:413-416
34. Woolf G.M. , Riddell R.H. and Irvine E.J. et al. (1989) A study to examine agreement between endoscopy and histology for the diagnosis of columnar lined (Barrett's) esophagus. Gastrointest Endosc 35:541-544
35. Chobanian S.J. , Cattau E.L. and Winters C. et al. (1987) In vivo staining with toluidine blue as an adjunct to the endoscopic detection of Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 33:99-102
36. Stevens P.D. , Lightdale C.J. and Green P.H.R. et al. (1994) Combined magnification endoscopy with chromoendoscopy for the evaluation of Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 40:747-749
37. Canto M.I. , Setrakian S. and Petras R.E. et al. (1996) Methylene blue selectively stains intestinal metaplasia in Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 44:1-7
38. Canto M.I. , Setrakian S. and Willis J. et al. (2000) Methylene blue directed biopsies improve detection of intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 51:560-568
39. Sharma P. , Topalovski M. , Mayo M.S. and Weston A.P. (2001) Methylene blue chromoendoscopy for detection of short segment Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 54:289-293
40. Guelrud M. , Herrera I. and Essenfeld H. et al. (2001) Enhanced magnification endoscopy: A new technique to identify specialized intestinal metaplasia in Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 53:559-565
41. Sharma P. , Weston A. and Sampliner R.E. (2001) Magnification chromoendoscopy for the detection of intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 53:AB63(329)(abstract)
42. Wallner B. , Sylvan A. , Stenling R. and Janunger K. (2000) The esophageal z-line appearance correlates to the prevalence of intestinal metaplasia. Scand J Gastroenterol 35:17-22
43. Zwas F. , Shields H.M. and Doos W.G. et al. (1986) Scanning electron microscopy of Barrett's epithelial and its correlation with light microscopy and mucin stains. Gastroenterology 90:1932-1941
44. Streitz J.M. , Andrews C.W. and Ellis F.H. (1993) Endoscopic surveillance of Barrett's esophagus. J Thorac Cardiovasc Surg 105:383-388
45. Peters J.H. , Clark G.W.B. and Ireland A.P. et al. (1994) Outcome of adenocarcinoma arising in Barrett's esophagus in endoscopically surveyed and nonsurveyed patients. J Thorac Cardiovasc Surg 108:811-822
46. vanSandick J. , vanLanschot J. and Kuiken B. et al. (1998) Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett's oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett's carcinoma. Gut 43:216-222
47. VanderBurgh A. , Dees J. and Hop W.C.I. et al. (1996) Oesophageal cancer is an uncommon cause of death in patients with Barrett's oesophagus. Gut 139:5-8
48. MacDonald C.E. , Wicks A.C. and Playford R.J. (2000) Final results from 10 year cohort of patients undergoing surveillance for Barrett's oesophagus: Observational study. Br Med J 321:1252-1255
49. Weston A. , Krmpotich P. and Cherian R. et al. (1997) Prospective evaluation of intestinal metaplasia and dysplasia within the cardia of patients with Barrett's esophagus. Dig Dis Sci 42:597-602
50. Sharma P. , Morales T. and Bhattacharyya A. et al. (1997) Dysplasia in short segment Barrett's esophagus-A prospective 3 year follow-up. Am J Gastroenterol 92:2012-2016
51. Hamilton S. , Smith R. and Cameron J. (1988) Prevalence and characteristics of Barrett's esophagus in patients with adenocarcinoma of the esophagus or esophagogastric junction. Hum Pathol 19:942-948
52. Rudolph R. , Vaughan T. and Storer B. et al. (2000) Effect of segment length on risk for neoplastic progression in patients with Barrett's esophagus. Ann Intern Med 132:612-620
53. Schnell T. , Sontag S. and Chejfec G. (1992) Adenocarcinomas arising in tongues or short segments of Barrett's esophagus. Dig Dis Sci 37:137-143
54. Riddell R.H. , Goldman H. and Ransohoff D.E. et al. (1983) Dysplasia in inflammatory bowel disease. Standardized classification with provisional clinical information. Hum Pathol 14:931-968
55. Reid B.J. , Haggitt R.C. and Rubin C.E. et al. (1988) Observer variation in the diagnosis of dysplasia in Barrett's esophagus. Hum Pathol 19:166-178
56. Montgomery E. , Bronner M.P. and Goldblum J.R. et al. (2001) Reproducibility of the diagnosis of dysplasia in Barrett's esophagus: A reaffirmation. Hum Pathol 32:368-378
57. Salo J.A. , Nemlander A. and Farkkila M. et al. (1996) Treatment of Barrett's metaplasia by antireflux surgery and endoscopic laser ablation. Clinical experience in ten patients. Gastroenterology 108:A1243(abstract)
58. Sampliner R.E. , Fennerty M.B. and Garewal H.S. (1996) Reversal of Barrett's esophagus with acid suppression and multipolar electrocoagulation: Preliminary results. Gastrointest Endosc 44:523-525
59. Overholt B.F. and Panjehpour M. (1996) Photodynamic therapy for Barrett's esophagus: Clinical update. Am J Gastroenterol 91:1719-1723
60. Overholt B.F. and Panjehpour M. (2000) Photodynamic therapy in the management of Barrett's esophagus with dysplasia. Gastrointest Surg 4:129-130
61. Schulz H. , Meihlke S. and Antos D. et al. (2000) Ablation of Barrett's epithelium by endoscopic argon plasma coagulation in combination with high dose omeprazole. Gastrointest Endosc 51:659-663
62. Robertson C.S. , Mayberry I.F. and Nicholson D.A. et al. (1988) Value of endoscopic surveillance in the detection of neoplastic change in Barrett's oesophagus. Br J Surg 75:760-763
63. Miros M. , Kerlin P. and Walker N. (1991) Only patients with dysplasia progress to adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Gut 32:1441-1446
64. Reid B. , Levine D. and Longton G. et al. (2000) Predictors of progression to cancer in Barrett's esophagus: Baseline histology and flow cytometry identify low and high risk patient subsets. Am J Gastroenterol 95:1669-1676
65. Weston A. , Badr A. and Hassanein R. (1999) Prospective multivariate analysis of clinical, endoscopic, and histologic factors predictive of the development of Barrett's multifocal high grade dysplasia or adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 94:3413-3419
66. Schnell T.G. , Sontag S.J. and Chejfec G. et al. (2001) Long-term nonsurgical management of Barrett's esophagus with high grade dysplasia. Gastroenterology 120:1607-1619
67. O'Connor J. , Falk G. and Richter J. (1999) The incidence of adenocarcinoma and dysplasia in Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 94:2037-2042
68. Skacel M. , Petras R.E. and Gramlich T.L. et al. (2000) The diagnosis of low grade dysplasia in Barrett's esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol 95:3383-3387
69. Buttar N.S. , Want K.K. and Sebo T.J. et al. (2001) Extent of high grade dysplasia in Barrett's esophagus correlates with risk of adenocarcinoma. Gastroenterology 120:1630-1639
70. Ell C. , May A. and Gossner L. et al. (2000) Endoscopic mucosal resection of early cancer and high grade dysplasia in Barrett's esophagus. Gastroenterology 118:670-677
71. Nijhawan P. and Wang K. (2000) Endoscopic mucosal resection for lesions with endoscopic features suggestive of malignancy and high grade dysplasia within Barrett's esophagus. Gastroenterology 52:328-332
72. Gross G. , Canto M. and Hixson J. et al. (1999) Management of Barrett's esophagus. A national study of practice patterns and their cost implications. Am J Gastroenterol 94:3440-3447
73. Falk G. , Ours T. and Richter J. (2000) Practice patterns for surveillance of Barrett's esophagus in the United States. Gastrointest Endosc 52:197-203
74. Begg C. , Cramer L. and Hoskins W. et al. (1998) Impact of hospital volume on operative mortality for major cancer surgery. JAMA 280:1747-1751
75. Levine D.S. , Haggitt R.C. and Blount P.L. et al. (1993) An endoscopic biopsy protocol can differentiate high grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Gastroenterology 105:40-50
76. Edwards M.J. , Gable D.R. and Lentsch A.B. et al. (1996) The rationale for esophagectomy as the optimal therapy for Barrett's esophagus with high grade dysplasia. Ann Surg 223:585-591
77. Heitmiller R.F. , Redmond M. and Hamilton S.R. (1996) Barrett's esophagus with high grade dysplasia. Ann Surg 224:66-71
78. Holscher A. , Bollschweiler E. and Schneider P. et al. (1997) Early adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Br J Surg 84:423-429
79. Ruol A. , Merigliano S. and Baldan N. et al. (1997) Prevalence, management, and outcome of early adenocarcinoma (pT1) of the esophagogastric junction. Comparison between early cancer in Barrett's esophagus (type I) and early cancer of the cardia (type II). Dis Esophagus 10:190-195
80. Nigro J. , Hagen J. and DeMeester T. et al. (1999) Occult esophageal adenocarcinoma. Extent of disease and implications for effective therapy. Ann Surg 230:433-440
81. vanSandick J. , vanLanschot J. and tenKate F. et al. (2000) Pathology of early invasive adenocarcinoma of the esophagus or esophagogastric junction. Cancer 88:2429-2437
82. Stein H. , Feith M. and Mueller J. et al. (2000) Limited resection of early adenocarcinoma of Barrett's esophagus. Ann Surg 67:733-742
83. Levine D.S. , Haggitt R.C. and Blount P.L. et al. (1993) An endoscopic biopsy protocol can differentiate high grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett's esophagus. Gastroenterology 105:40-50
84. Reid B.J. , Blount P. and Feng Z. et al. (2000) Optimizing endoscopic biopsy detection of early cancers in Barrett's high grade dysplasia. Am J Gastroenterol 95:3089-3096
85. Gray M.R. , Hall P.A. and Nash J. et al. (1992) Epithelial proliferation in Barrett's esophagus by proliferating cell nuclear antigen immunolocalization. Gastroenterology 103:1769-1776
86. Gillen P. , McDermott M. and Grehan D. et al. (1994) Proliferating cell nuclear antigen in the assessment of Barrett's mucosa. Br J Surg 81:1766-1768
87. Hong M.K. , Laskin W.B. and Herman B.E. et al. (1995) Expansion of the Ki67 proliferative compartment correlates with degree of dysplasia in Barrett's esophagus. Cancer 75:423-429
88. Reid B.J. , Haggitt R.C. and Rubin C.E. et al. (1987) Barrett's esophagus. Correlation between flow cytometry and histology in detection of patients at risk for adenocarcinoma. Gastroenterology 93:1-11
89. McKinley M.J. , Budman D.R. and Grueneberg D. et al. (1987) DNA content in Barrett's esophagus and esophageal malignancy. Am J Gastroenterol 82:1012-1015
90. Fennerty M.B. , Sampliner R.E. and Way D. et al. (1989) Discordance between flow cytometric abnormalities and dysplasia in Barrett's esophagus. Gastroenterology 97:815-820
91. Ramel S. , Reid B.J. and Sanchez C.A. et al. (1992) Evaluation of p53 protein expression in Barrett's esophagus by two parameter flow cytometry. Gastroenterology 102:1220-1228
92. Younes M. , Lebovitz R.M. and Lechago L.V. et al. (1993) p53 protein accumulation in Barrett's metaplasia, dysplasia, and carcinoma. A follow-up study. Gastroenterology 105:1637-1642
93. Neshat K. , Sanchez C.A. and Galipeau P.C. et al. (1994) p53 in Barrett's adenocarcinoma and high grade dysplasia. Gastroenterology 106:1595-1598
94. Jankowski J. , Hopwood D. and Wormsley K.G. (1992) Flow-cytometric analysis of growth regulatory peptides and their receptors in Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma. Scand J Gastroenterol 27:147-154
95. Brito M.J. , Filipe M.I. and Linehan J. et al. (1995) Association of transforming growth factor alpha (TGFA) and its precursors with malignant change in Barrett's epithelium: Biological and clinics variables. Int J Cancer 60:27-32
96. Zimmerman K. , Sarbia M. and Weber A. et al. (1999) Cyclooxygenase-2 expression in human esophageal carcinoma. Cancer Res 59:198-204
97. Wilson K. , Fu S. and Ramanujam K. et al. (1998) Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in Barrett's esophagus and associated adenocarcinomas. Cancer Res 58:2929-2934
98. Shirvani V. , Ouatu-Lascar R. and Kaur B. et al. (2000) Cyclooxygenase-2 expression in Barrett's esophagus and adenocarcinoma. Ex vivo induction by bile salts and acid exposure. Gastroenterology 118:487-496
99. Reid B.J. , Prevo L.J. and Galipeau P.C. et al. (2001) Predictors of progression in Barrett's esophagus II: Baseline 17p (p53) loss of heterozygosity identifies a patient subset at increased risk for neoplastic progression. Am J Gastroenterol 96:2839-2848
100. Reid B. , Levine D. and Longton G. et al. (2000) Predictors of progression to cancer in Barrett's esophagus: Baseline histology and flow cytometry identify low and high risk patient subsets. Am J Gastroenterol 95:1669-1679
101. Teodori L. , Gohde W. and Persiani M. et al. (1998) DNA/protein flow cytometry as a predictive marker of malignancy in dysplasia-free Barrett's esophagus. Thirteen year follow-up study on a cohort of patients. Cytometry 34:257-263
102. Sharma P. , Sampliner R.E. and Camargo E. (1997) Normalization of esophageal pH with high dose proton pump inhibitor therapy does not result in regression of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 92:582-585
103. Stein H.J. , Hoeft S. and DeMeester T.R. (1993) Functional foregut abnormalities in Barrett's esophagus. Thorac Cardiovasc Surg 105:107-111
104. Vaezi M.E. and Richter J.E. (1996) Role of acid and duodenogastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 111:1192-1199
105. Katzka D.A. and Castell D.O. (1994) Successful elimination of reflux symptoms does not insure adequate control of acid reflux in patients with Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 89:989-991
106. Fass R. , Sampliner R.E. and Malagon I. et al. (2000) Failure of oesophageal acid control in candidates for Barrett's oesophagus reversal on a very high dose of proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol 14:597-602
107. Yau P. , Watson D. and Devitt P. et al. (2000) Laparoscopic antireflux surgery in the treatment of gastroesophageal reflux disease in patients with Barrett's esophagus. Arch Surg 135:801-805
108. Farrell T. , Smith C. and Metreveli R. et al. (1999) Fundoplication provides effective and durable symptom relief in patients with Barrett's esophagus. Am J Surg 178:18-21
109. Haag S. , Nandurkar S. and Talley N. (1999) Regression of Barrett's esophagus: The role of acid suppression, surgery and ablative methods. Gastrointest Endosc 50:229-240
110. Cameron A.J. , Zinsmeister A.R. and Ballard D.J. et al. (1990) Prevalence of columnar lined (Barrett's) esophagus. Gastroenterology 99:918-922
111. Johnson D.A. , Winters C. and Spurling T.J. et al. (1987) Esophageal acid sensitivity in Barrett's esophagus. J Clin Gastroenterol 9:23-27
112. Grade A. , Pulliam G. and Johnson C. et al. (1997) Reduced chemoreceptor sensitivity in patients with Barrett's esophagus may be related to age and not to the presence of Barrett's epithelium. Am J Gastroenterol 92:2040-2043
113. Malesci A. , Savarino V. and Zenith P. et al. (1996) Partial regression of Barrett's esophagus by long term therapy with high dose omeprazole. Gastrointest Endosc 44:700-705
114. Peters F. , Ganesh S. and Kuipers E. et al. (1999) Endoscopic regression of Barrett's oesophagus during omeprazole treatment: A randomised double blind study. Gut 45:489-494
115. Langman M. , Cheng K. and Gilman E. et al. (2000) Effect of anti-inflammatory drugs on overall risk of common cancer: Case control study in general practice research database. BJM 320:1642-1646
116. Farrow D. , Vaughn T. and Hansen P. et al. (1998) Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7:49-102

     ---

     назад